百例之约替雷利珠单抗全线布局,为晚期NS
肺癌是全球范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。近年来，免疫治疗的探索与突破点燃了晚期NSCLC治疗的希望。百济神州自主研发的创新PD-1抑制剂替雷利珠单抗（百泽安?），以独特的结构优势、临床研究中的亮眼数据实现了晚期NSCLC一、二线治疗的全人群获益。本期将分享1例肺鳞癌与1例肺腺癌病例，患者分别通过替雷利珠单抗单药的一线治疗和联合化疗的二线治疗，迎来了生存期的延长。（病例点评：马智勇教授，病例一分享：闫相涛副主任医师，病例二分享：杨金坡主治医师）
马智勇教授
医院（医院）
主任医师、硕士生导师
河南省肺癌诊疗中心主任
中国临床肿瘤学会(CSCO)理事
中国抗癌协会肺癌专业委员会常委
CSCO非小细胞肺癌专家委员会常委
中国医促会肺癌专委会常委
河南省抗癌协会肺癌专业委员会主委
病例一闫相涛副主任医师
医院（医院）肿瘤科
河南省抗癌协会肺癌专业委员会委员
河南省抗癌协会食管癌专业委员会青委
河南省抗癌协会老年肿瘤专业委员会委员
河南省抗癌协会胃癌专业委员会青委
河南抗癌协会化疗专业委员会青委
河南抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会青年委员
河南抗癌协会呼吸与重症专业委员会委员
河南抗癌协会靶向治疗专业委员会委员
IASLC会员
病例一基本资料一般资料：患者男性，63岁，于年3月就诊。
主诉：确诊左肺鳞癌1年余。
现病史：年8月患者因“咳嗽、咳痰”就诊于外院，确诊为“再生障碍性贫血”，后胸部CT检查（外院）提示左肺占位，结合支气管镜活检病理（外院，.08.21）诊断为原发性左肺鳞癌cT3N0M0-Ⅱb期，患者及家属拒绝积极治疗。年3月患者因“咳嗽伴胸闷”来我院就诊，行胸部CT检查，见左肺上叶占位并阻塞性肺炎。
既往史：1.慢性乙型病毒性肝炎病史20余年，未规律治疗；HBV-DNA低于最低检测下限。2.高血压病史2年余，最高/mmHg，未规律治疗。3.2型糖尿病病史1月余，血糖控制可。
个人史及家族史：吸烟40余年，20支/日，未戒烟；间断饮酒30余年；余无特殊。
体格检查：左侧锁骨上可触及约花生大小样肿大淋巴结，质软，无压痛，左上肺呼吸音稍低，余无明显阳性体征。
胸部CT检查（年3月16日）：左肺门及左肺上叶软组织肿块，左侧锁骨上及纵隔多发淋巴结，部分肿大，考虑转移。如图1-1所示。
图1-1治疗基线胸部CT
超声检查（年3月19日）：左锁骨上区低回声团，肿大淋巴结可能。
头部MRI检查（年3月20日）：右颞叶结节，考虑转移瘤。如图1-2所示。
图1-2治疗基线头部MRI
骨ECT（年3月21日）：未见异常。
支气管镜检查（年3月20日）：左肺上叶支气管管口新生物完全堵塞。
支气管镜下活检及刷片病理：（左肺活检）大片坏死物间见异型细胞巢，考虑原位鳞癌，浸润不除外。灌洗及刷片病理：倾向非小细胞肺癌。
PD-L1蛋白检测：PD-L1（22C3）阳性肿瘤细胞TPS45%。
诊断：1.原发性左肺鳞癌脑转移cT2N3M1bⅣ期，PD-L1TPS45%；2.轻型再生障碍性贫血；3.高血压病3级高危组；4.2型糖尿病；5.慢性乙型病毒性肝炎。
病例一治疗经过一线治疗：免疫单药治疗
治疗方案：由于患者及家属拒绝化疗，基于KEYNOTE研究，给与患者单药免疫治疗方案。于年3月30日开始接受替雷利珠单抗单药免疫治疗:mgivgttq21d，截至年8月11日共完成16周期治疗（C1-C16）(期间因骨髓抑制停用2周期，因郑州7.20洪水及疫情停用4周期)。
影像学及疗效评价：C1后复查胸部CT，见左肺门及左肺上叶软组织肿块较前缩小，左侧锁骨上及纵隔多发淋巴结部分较前缩小。疗效评估（RECIST标准）为病情稳定（SD）。C3后复查胸部CT增强检查，见原发灶及纵隔多发淋巴结较前缩小；头部MRI示脑部转移瘤基本消失；疗效评估为部分缓解（PR）。后续患者分别于C8、C10及C12后复查胸部CT，见左肺上叶病灶持续缩小，疗效评估持续PR，目前患者仍在使用中。如图1-3、1-4所示。
图1-3治疗期间胸部CT动态变化
图1-43周期后复查头部MRI
安全性评价：患者治疗期间间断出现免疫相关的血液学不良反应（3级中性粒细胞减少、2级血小板减少），曾停止免疫治疗2周期并对症治疗，各指标均有改善，现已重启替雷利珠单抗治疗2周期，目前粒细胞正常，1级血小板减少持续。
病例总结本例患者老年男性，年8月患者因“咳嗽、咳痰”在外院行CT检查发现左肺占位，并确诊为原发性左肺鳞癌cT3N0M0-IIb期，患者及家属拒绝治疗。年3月入我院就诊，结合病史，影像学及活检病理学等检查结果，明确诊断为原发性左肺鳞癌脑转移cT2N3M1bⅣ期，PD-L1TPS45%。由于患者及家属拒绝化疗，给予患者采用免疫单药一线治疗。C1后复查胸部CT见病灶缩小，疗效评估为SD。C3后复查：胸部病变明显缩小及脑部转移瘤基本消失，疗效评估达到PR。截至目前，患者已完成16周期治疗，仍保持PR疗效。治疗期间出现免疫相关的血液学毒性不良反应对症治疗并停用免疫治疗2周期后再次重启免疫治疗，现血象各指标在可控范围内。
病例二杨金坡主治医师
医学硕士
医院（医院）呼吸内二科
中国肿瘤防治联盟河南省联盟肺癌专业委员会常务委员
河南省抗癌协会肺癌专业委员会青委会委员
河南省抗癌协会老年肿瘤学会青委会委员
河南省抗癌协会食管癌专业委员会青委会委员
病例二基本资料一般资料：患者男性，58岁，于年3月5日就诊。
主诉：确诊右肺腺癌伴胸腰椎转移2月余。
现病史：患者2月余前因“腰背部疼痛，脐周及两胁肋疼痛”在外院就诊，结合腰椎MRI、胸部CT及PET-CT等检查结果诊断为右肺癌伴多发淋巴结转移及胸腰椎转移，于年1月20日外院行“T9椎体次全切+腰椎后路L5棘突、椎板及周围病灶切除术”。
个人史及家族史：吸烟30年，20支/天；余无特殊。
ECOGPS评分：1分。
外院腰椎MRI（年1月）：T9椎体病理性压缩骨折，T10椎体双侧上关节突，L5椎体异常信号影，考虑转移瘤。
外院胸部CT检查（年1月3日）：肺上叶多发结节，考虑恶性，多发骨质破坏。
外院CT引导下肺穿刺（年1月3日）：（右肺）病理结果倾向鳞癌。
外院PET-CT（年1月15日）：1.右肺尖软组织结节代谢活跃，考虑肺癌。双颈、纵隔及右肺门淋巴结代谢活跃，考虑转移。2.T9椎体及附件、L5椎体及附件代谢活跃，考虑转移，T9椎体压缩性骨折。3.双肺炎症，双侧胸腔积液，4.左侧上颌窦炎5.前列腺钙化灶。
外院胸腰椎转移瘤术后标本病理：胸腰椎肿瘤结合病史及免疫组化符合转移性腺癌，来源于肺。免疫组化：CK5/6部分+，CK+，TTF-1+，P40局灶+，CR-，CD56-，PSA-，Ki-67约80%，PD-L1（CPS50%）。
本院病理会诊结果（年3月9日）：（肺）结合形态及外院免疫组化支持腺癌，免疫组化∶CR-，CK5/6+，NapsinA灶+，P40-，PSA-，CK+，TTF-1+，CD56-，Ki-67+70%；（胸腰椎转移灶术后标本）结合形态及免疫组化支持腺癌，小灶性区伴鳞样表达，肺来源可能。外院免疫组化④：P40小灶+，TTF-1+，Ki-67+75%，PAS-，CD56-，CK5/6灶+，PDL1；②：CK5/6灶+，P40-，TTF-1+，CR-。
头胸腹部CT检查（年3月6日）：1.右肺上叶胸膜下结节及周围小结节，考虑肺癌。2.双肺轻度肺气肿。3.双肺少量索条。4.双侧锁骨上、纵隔及右肺门多发淋巴结，部分增大，考虑转移。5.双侧胸膜略增厚。6.肝S6低密度灶。7.左肾囊肿可能。8.双侧肾上腺结节样增粗。9.胸腰椎术后改变。10.头部CT未见明确异常。如图2-1所示。
图2-1治疗基线胸腹部CT
超声引导下左侧锁骨上肿大淋巴结穿刺病理（年3月7日）：低分化癌浸润/转移。
PD-L1蛋白检测：PD-L1（SP）阳性肿瘤细胞TPS：90%。
肺癌八基因检测：MET基因拷贝数扩增，CN=5.38。
诊断：原发性右肺腺癌并骨转移（胸腰椎转移瘤术后）T1N3M1Ⅳ期，MET扩增，PD-L1：90%。
病例二治疗经过一线治疗：单纯化疗
治疗方案：年3月11日行培美曲塞+卡铂方案治疗1周期（患者因疫情原因采用单纯化疗）。
影像学及疗效评价：年3月28日，患者突发胸闷伴咳嗽加重。年4月1日复查胸腹部CT（如图2-2），提示病情进展（PD）。
图2-2单纯化疗1周期后胸腹部CT变化
二线治疗：免疫联合化疗
治疗方案：患者自年4月5日应用白蛋白紫杉醇+卡铂+替雷利珠单抗方案治疗5周期（C1-C5）（C1免疫联合化疗后即达到PR，C3后复查PR），后患者于年7月17日入院，复查CT提示PR（C5后），但血常规Hb66g/L（考虑为化疗所致），患者出院休养。年8月5日调整为替雷利珠单抗单药免疫维持治疗，截至年10月22日，已完成17周期单药免疫治疗（C6-C22）。
影像学及疗效评价：患者治疗期间定期复查CT（如图2-3所示），提示治疗有效，疗效评估为持续PR。
图2-3二线治疗期间胸腹部CT变化
安全性评价：患者于C5后出现化疗相关骨髓抑制（Hb降至66g/L），后停用化疗药物后恢复。治疗期间未出现其他严重不良反应，安全性良好。
病例二总结本例患者为老年男性，结合病史，影像学等检查结果，明确诊断为原发性右肺腺癌并骨转移（胸腰椎转移瘤术后）T1N3M1Ⅳ期，MET扩增，PD-L%。一线治疗采用化疗，1周期后患者突发胸闷伴咳嗽加重，复查胸腹部CT提示病情进展。二线治疗采取免疫联合化疗，1周期联合治疗后疗效评估即达到PR，继续该方案治疗4周期后调整为免疫单药维持治疗，疗效评估持续PR状态。截至目前，患者已持续获益超过18.5个月。
专家点评肺癌是我国发病率和病死率最高的恶性肿瘤之一[1]。非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的肺癌类型，约占原发性肺癌的80-90%[2]。大部分患者确诊时已为晚期，手术、放化疗和传统化学治疗的疗效有限。近年来，以免疫治疗、靶向治疗为主的系统治疗方式发展迅速，尤其是以PD-1/PD-L1单抗为代表的免疫检查点抑制剂（ICIs）在晚期NSCLC治疗的探索中取得了突破性的进展，并改变了NSCLC的整体治疗格局。
目前，替雷利珠单抗全线布局晚期肺癌治疗领域，并取得令人振奋的结果。替雷利珠单抗联合化疗一线治疗晚期鳞状NSCLC的RATIONALE研究以及晚期非鳞状NSCLC的RATIONALE研究结果均显示相比单纯化疗，替雷利珠单抗联合化疗能够显著提高患者的mPFS以及ORR，并改善患者的持续缓解时间。无论肿瘤细胞PD-L1表达如何，替雷利珠单抗联合化疗均为患者带来获益。与此同时，在RATIONALE研究数据中，与化疗组对比，替雷利珠单抗单药可使患者死亡风险下降36%、中位总生存延长近半年（17.2mvs.11.9m）、2年OS率达到化疗组的1.6倍（39.4%vs.25.0%）、ORR达到化疗组的3倍以上（21.9%vs.7.0%）。该研究表明替雷利珠单抗能够显著延长后线NSCLC患者生存，为晚期NSCLC后线治疗提供有力武器。基于RATIONALE、和三项研究中的出色表现，替雷利珠单抗在《CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南（版）》及《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（版）》中均获得了晚期非小细胞肺癌一、二线免疫治疗的全面推荐。
病例一中的患者为晚期肺鳞癌患者，出现脑转移（cT3N0M3-Ⅳ期）。根据指南一线治疗推荐免疫联合化疗方案，但该患者明确表示拒绝化疗。基于KEYNOTE和研究，晚期肺癌患者可以从免疫单药一线治疗中生存获益，我们为患者选择了免疫单药一线治疗方案，药物则选择了替雷利珠单抗。C1后复查见病灶缩小，疗效评估达到SD。C3后脑部转移瘤基本消失，疗效评估达到PR。截至目前，患者共已完成16周期治疗，疗效持续保持在PR状态，持续获益超过了18.5个月。
需值得注意的是，该患者治疗期间出现免疫相关的血液学毒性不良反应（3级中性粒细胞减少、2级血小板减少），这种免疫相关血液学毒性相对少见，整体发生率约3.6%，3-4级的发生率约0.7%，可以在用药后的任一时间发生，需要积极处理。该患者在出现血液学毒性表现后立即停止免疫治疗，并予以对症治疗。在血象恢复后，选择重启免疫治疗，现仍在密切监测中，各血象指标在可控范围内。
病例二患者诊断为原发性右肺腺癌合并骨转移（胸腰椎转移瘤术后）T1N3M1Ⅳ期。一线治疗采取培美曲塞+卡铂方案治疗，但患者在1周期后突发胸闷，咳嗽加重，结合胸腹部CT变化考虑疾病进展。综合既往研究以及该患者PD-L1高表达，更换为免疫联合化疗。1周期联合治疗后疗效评估即达到PR，继续该方案治疗4周期，疗效评估持续保持PR状态。后因患者出现化疗相关骨髓抑制，停用化疗药，调整为免疫单药维持治疗，截至目前，共已完成17周期免疫单药治疗，患者持续获益已达19个月，未来有望持续有效。
相较于传统治疗，免疫治疗可激活肿瘤特异性T细胞的抗肿瘤作用，与机体自身免疫系统相辅相成，帮助患者获得持久疗效，优势明显。PD-1、PD-L1抑制剂可阻断PD-1/PD-L1通路，恢复肿瘤微环境内T细胞免疫杀伤作用，增强内源性抗肿瘤免疫效应[3]。我国自主研发的PD-1抑制剂替雷利珠单抗具有四大药学优势——Fc段独特改造避免抗体依赖性细胞介导的吞噬作用（ADCP）、Fab段彻底持久阻断PD-1/PD-L1结合、半衰期长、抗肿瘤活性强[4-5]，这是上述研究与分享病例达到预期疗效的有力保障。
期待在未来，替雷利珠单抗能够在肺癌免疫治疗邻域开展更多的研究，继续探索不同方案的最佳获益人群，以及解答临床中的实际问题。同时，积累更多的循证医学证据，为我国晚期肺癌患者带来更多生存获益！
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